ТКП/РП. Производство лекарственных средств. Качество трансдермальных пластырей. AUC(0-?): Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» с момента приема лекарственного средства до бесконечности.


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
ТЕХНИЧЕСКИЙ КОДЕКС

УСТАНОВИВШЕЙСЯ ПРАКТИКИ


ТКП/РП












Производство лекарственных средств

КАЧЕСТВО ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ПЛАСТЫРЕЙ


Вытворчасць лекавых сродкаў

ЯКАСЦЬ ТРАНСД
Э
РМАЛЬ
Н
ЫХ ПЛАСТЫРАЎ







Настоящий проект технического кодекса установившейс
я практики не подлежит
применению до его утверждения





















Министерство здравоохранения
Республики Беларусь

Минск

ТКП/РП


II

УДК 615.014


МКС 11.120.10

КП 01


Ключевые слова
: производство, лекарственные средства, качество, трансдермальные пластыри



Предисловие


Цели, основные принципы, положения по государственному регулированию и управлению в области
технического нормирования и стандартизации установлены Законом Республики Беларусь «О техническом
нормировании и стандартизации».

1

РАЗРАБОТАН Респ
убликанским унитарным предприятием «Научно
-
практический центр ЛОТИОС»
(Государственное предприятие «НПЦ ЛОТИОС»).

ВНЕСЕН Министерством здравоохранения Республики Беларусь

2 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Министерством здравоохранения Республики Беларусь от
«___»_________ 201__ г. №______

3 Настоящий технический кодекс гармонизирован с
международным нормативным документом
ЕС
EMA
/
CHMP
/
QWP
/
608924
/20
14

«
Guideline

on

quality

of

transdermal

patches
» (Руководство по

качеству
трансдермальных пластырей)

4 ВВЕДЕН ВПЕ
РВЫЕ


































Настоящий проект технического кодекса установившейся практики не подлежит применению до
утверждения


Издан на русском языке


ТКП/РП

1

ТЕХНИЧЕСКИЙ КОДЕКС УСТАНОВИВШЕЙСЯ ПРАКТИКИ


Производство лекарственных средств

КАЧЕСТВО Т
РАНСДЕРМАЛЬНЫХ ПЛАСТЫРЕЙ


Вытворчасць лекавых сродкаў

ЯКАСЦ
Ь ТРАНСД
Э
РМАЛЬНЫХ ПЛАСТЫРА
Ў


Manufacture

of

medicinal

products

Quality of transdermal patches


Дата

введения

201
х



хх



хх

1 Область применения

Настоящий технический кодекс установившейся практик
и (далее


технический кодекс)
распространяется лекарственные средства

в форме трансдермальных пластырей.

Настоящий технический кодекс устанавливает общие требования к качеству лекарственных средств в
форме трансдермальных пластырей.

Требования техническог
о кодекса распространяются на все научно
-
исследовательские учреждения и
фармацевтические предприятия, осуществляющие разработку и производство лекарственных средств на
территории Республики Беларусь.

Настоящий технический кодекс предназначен для лекарствен
ных средств в форме трансдермальных
пластырей отечественного и зарубежного производства, заявляемых на государственную регистрацию
(перерегистрацию) в Республике Беларусь.

2 Нормативные ссылки

В настоящем техническом кодексе использованы ссылки на следующи
е технические нормативные
правовые акты в области технического нормирования и стандартизации (далее


ТНПА):

ТКП 030
-
2017 (0305
0) Надлежащая производс
т
венная практика

ТКП
431
-
2012 (02041) Производство лекарственных средств. Испытания стабильности

ТКП 432
-
2
012 (02041) Производство лекарственных средств. Валидация методик испытаний

Рекомендация ЕЭК ЕАЭС № 19 Руководство по валидации процессов производства лекарственных
препаратов для медицинского применения

Примечание


При пользовании настоящим техническим к
одексом целесообразно проверить действие ТНПА по
каталогу, составленному на 1 января текущего года, и по соответствующим информационным указателям,
опубликованным в текущем году.

Если ссылочные ТНПА заменены (изменены), то при пользовании настоящим технич
еским кодексом следует
руководствоваться замененными (измененными) ТНПА. Если ссылочные ТНПА отменены без замены, то
положение, в котором дана ссылка на них, применяется в части, не затрагивающей эту ссылку.

3 Термины и определения

В настоящем техническом
кодексе применяют термины с соответствующими определениями,
установленные в [1] и ТКП

030, а также следующие термины и определения:

3.1

а
:
сцепление

поверхностей

разнородных твёрдых и (
или
)

жидких тел. Адгезия обусловлена
межмолекулярными взаимодействиями (
Ван
-
дер
-
Ваальсовыми
, полярными, иногда


взаимной диффузией)
в поверхностном слое и характеризуется удельной работой, необходимой для разделения поверхностей.



3.2

а
дгезия отслаивания:

Сила
, необходимая для удаления пластыря со стандартной поверхности,
такой как нержавеющая сталь.


3.3

а
дгезия при сдвиге:

Сопротивление матрицы сползанию (сопротивление перемещению или
адгезия при сдвиге). Показатель сцепления с матрицей.


3.4

акти
вность
площади
пластыря:

П
оказатель внутренней способности
лекарственной формы
высвобождать активную фармацевтическую субстанцию

из пластыря
in vivo

и как таковой

представляет
собой косвенное
измерение термодинамической активности.

Выражается

в %/
см²
.

Косв
енный

способ

определения соответствия

разработки состава

для
воспроизведенного
трансдермального пластыря путем
включения двух основных параметров разработки
лекарственной формы
: площадь участка и общее
количество

активной фармацевтической субстанции
, необх
одимой

для достижения биоэквивалентности
референтному
лекарственному средству
.


Пример: содержание трансдермальной дозы 25 мкг / ч, время нанесения 72 ч, размер пластыря 15 см
2
,
общее количество действующего вещества, включенного в состав 4,8 мг: 72
× 25 мкг = 1,8 мг;

1,8 мг
ТКП/РП


2

соответствует 37,5

% высвобождения, связанного с общим количеством 4,8 мг в пластыре;

37,5

% / 15 см
2
=
2,5

% / см² активности пластыря.


3.5

в
ытекание адгезивного вещества из
-
под пластыря
:

Изменение размера (деформация)
пол
имерной матрицы
пластыря
за предел
ы

его границы, обусловленное

избытком адгезива,
присутствующего в клеевой матрице. Баланс адгезивных и когезивных свойств следует тщательно
регулировать, чтобы избежать
вытекания,

возникающ
е
го при хранении и во время испол
ьзования,
поскольку это может значительно увеличить поверхность высвобождения

активной фармацевтической
субстанции
, повлиять на
применение
пластыря, через приклеивание к
первичной упаковке
или оставляя
липкий остаток вокруг пластыря.

При использовании
нали
чие
вытекания

легко обнаруживается

как
образование темного кольца вокруг трансдермального пластыря, перемещение пластыря или смещение,
или сморщивание пластыря во время использования.



3.6
г
ибридное лекарственное

средство:

лекарственное средство, не
подпадающее

под определение
воспроизве
денного лекарственного средства

при невозможности подтверждения его биоэквивалентности с
помощью исследований биодоступности, а также в

случае, если в данном средстве

произошли изменения
действующего вещества (веществ)
, показаний к

применению, дозировки, лекарственной формы или пути
введения по

сравнению с оригинальным средством.


3.7

дозировка лекарственного средства
:

Количество

активной фармацевтической субстанции,
выделяемой

in vivo

в

единицу времени.


3
.8

когезия
(
cohesion
)
:
С
вязь между молекулами (атомами, ионами) внутри тела в пределах одной
фазы.



3.9

к
ожный пластырь:

Эластичное

однодозовое средство, предназначенное

для нанесения на
неповрежденную кожу для получения локального эффекта проникно
вения
активной фармацевтической
субстанции

внутрь кожи.


3.10

многослойный

промежуточный продукт
, ламинат
(
laminate
)
:

Промежуточный продукт

производства

трансдермальных пластырей, состоящий

из разли
чных слоев, например, подложки
,
адгезивного
слоя и

высвобождающей подложки
.

Подложки
, состоящие из различных слоев,
также
могут
рассматриваться как
многослойный промежуточный продукт
(многослойная подложка).


3.11

п
илотная

серия
:

Размер пилотной серия

должен быть, по крайней мере, эквивалентен одном
у
большому рулону, имеющему тот же размер, что и для промышленной

партии.


3.12

с
лой
:

Слой представляет собой единый целостный состав
. Более одного слоя входят в
многослойный
промежуточный продукт
. Трансдермальные пластыри состоят из нескольких сло
ев, так
их как,
например, высвобождающая подложка
,
лекарственное средство

в адгезиве, мембрана, контролирующая
высвобождение лекарственного средства
, или
подложка.


3.13

с
цепление пластыря с поверхностью

Свойство, позволяющее адгезивному веществу

обр
азовывать связь с поверхностью другого материала после краткого контакта и под легким давлением


3.14

т
рансдермальный пластырь
:

Эластичное

однодо
зовое средство, предназначенное

для
нанесения на неповрежденную кожу для получения системной доставка в
течение длительного периода
времени. Трансдермальные пластыри состоят из подложки, поддерживающей резервуар или матрицу,
содержащую действующее вещество (веще
ства), а сверху
-

чувствительный

к давлению адгезив
ный
компонент
, который обеспечивает адгезию
лек
арственного средства
к коже. Покровный слой непроницаем
для
активной фармацевтической субстанции (субстанций
) и обычно непроницаем для воды.

В
резервуарных

системах
активная фармацевтическая субстанция

может быть растворена или
диспергирована в полутвердом

состоянии или включена в
твердую полимерную матрицу, которая отделена
от кожи мембраной, контролирующей скорость, и ч
увствительна

к давлению клей.

Приклеивающийся при
нажатии
адгезивный компонент
может в этом случае наноситься на некоторые или на все част
и мембраны
или только вокруг границы мембраны и подложки.

Матричные системы содержат
активную
фармацевтическую субстанцию
в твердой или полутвердой матрице, свойства которой к
онтролируют
диффузию

состав
а в

кожу. Матричная система также может быть раствором

или твердой дисперсией
активной фармацевтической субстанции

в чу
вствительном к давлению адгезивном компоненте
.
Высвобождающая подложка
пластыря покрывается защитным слоем, который необходимо удалить перед
нанесением пластыря на кожу.


4 Обозначения и сокр
ащения

АФС :

Активная фармацевтическая субстанция

AUC
(0
-
t
)
:


П
лощадь под кривой «концентрация в плазме


время» с момента приема лекарственного




средства

до последней определяемой концентрации во временной точке
t

AUC
(0
-
∞)
:


П
лощадь под
кривой «концентрация в п
лазме


время» с момента приема
лекарственного

средства

до бесконечности

C
max

:


М
аксимальная концентрация в плазме крови

in

vivo

:


Биологический процесс (или форма биологического анализа) в целом организме

in

vitro

:

Биоло
гический процесс, смоделированный изолированно от организма

t
max

:


В
ремя достижения максимальной концентрации в плазме крови

(C
max
)

ТКП/РП

3


5 Общие положения


5.1

Технический кодекс

содержит требования к регистрации лекарственн
ых средств (включа
я
воспроизведенные
) в форме трансдермальных пластырей для системного применения, к
ачеству

нормативно
-
технической документации
, разработке, производству
, характеристик
е

вспомогательных
веществ
, контролю лекарственного средства, упаковк
е

и стабильности транс
дермальных пластырей.
В
частности, испытание

соответствия
in

vitro

в отношении высвобождения
, адгезии и проникновения через
кожу
лекарственного средства
обсуждается
по
отношени
ю

к
его
клиническим характеристикам

in

vivo
.


5.2

Трансдермальные пласты
ри предназначены для обеспечения контролируемой доставки
АФС
через
кожу, главным обр
азом, путем диффузии, обеспечивающей

системную доставку

АФС
с

опр
еделенной
скоростью и полнотой степени всасывания
.

5.3

Важной функцией кожи является защита организма от вн
ешней среды, и это, как правило, очень
эффективный барьер для проникновения АФС. Однако для некоторых АФС, в зависимости от их физико
-
химических свойств, пассивная диффузия позволяет достичь терапевтического эффекта. В противном
случае
терапевтический эффе
кт
может быть достигнут путем улучшения проницаемости, которое включает
в себя прямо или косвенно изменение лекарственной формы:


-

у
величение термодинамической активности АФС в
средстве
(например, путем перенасыщения)


-

п
ассивное усиление пр
оницаемости

(например, растворители могут действовать как н
осители
активности, пролекарств, наноносителей, микроэмульсий, липосом
)
.


Улучшение проницаемости также может быть достигнуто с помощью физических технологий, таких как
ионтофорез, микропорац
ия, сонофорез и микрошлифовка кожи
, которые можно охарактеризовать как
стратегии повышения активности.


5.4

Трансдермальный пластырь
является

эластичным
, многослойным, фармацевтическим
однодозовым

средством
различного размера, содержащим одну или бо
лее АФС, который

наносят на
неповрежденную кожу для системного всасывания.


В лекарственной форме их обычно сочетают с чувст
вительными к давлению адгезивными
компонентами
, которые обеспечивают адгезию препарата к коже. Трансдермальный пластырь включает
под
ложку, непроницаемую для АФС
,

и, как правило, непроницаемую для
воды. Высвобождающая подложка

пластыря покрыта защитным слоем, который удаляется перед нанесением пластыря на кожу.

5.5

Трансдермальные пластыри предназначены для медленного высвобождения АФС
через
неповрежденную кожу, приводя
щего

к длительной и достаточно постоянн
ой системной скорости абсорбции
.
Стадия, ограничивающая скорость системной абсорбции АФС, обычно представляет соб
ой поглощение
через кожу. Кроме

этого
,

поглощение может быть
ограниче
но включением или растворением АФС в
(полутвердый) резервуар, с мембраной для контроля

высвобождения и диффузии АФС из пластыря.
Состав трансдермального пластыря можно также подбирать, комбинируя
оба

принципа
доставки АФС как
способ контролируемой

доставки

АФС на поверхно
сть кожи
.


5.6

Полноту степени всасывания
,

до которой форма и структура лекарственного средства

могут влиять
на проникновение АФС через кожу, можно охарактер
изовать посредством испытания

способности
:



-

растворения;



-

высвобождения

лекар
ственного средства с использованием синтетическ
ой мембраны;



-

испытания

проницаемости кожи.


Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Резуль
таты растворения и проницаемости

через кожу могут информировать о роли
пластыря и кожи в к
онтролируемой абсорбции
.


5.7

Для обеспечения безопасного и эффективного использования транс
дермальных пластырей

АФС
должна быть доставлена

через кожу с необходимой скоростью, которая поддерживается в течение
соответствующего
времени применения пла
стыря и не должна

раздражать или
сенсибилизировать

кожу.

Вспомогательные вещества не должны оказывать

неблагоприятных воздействий на кожу или усугублять
побочные эффекты действующего вещества.
Вещества, усиливающие проницаемость

кожи
, должны

оказывать обр
атимое воздействие на кожный барьер. Использованные растворители не должны
взаимодействовать с компоне
нтами системы пластыря
.


5.8

Трансдермальные пластыри обычно содержат избыточное количество
АФС, по сравнению с тем,
которое доставляется

пациенту

во время использования. Этот избыток необходим для поддержания
клинически эффективной скорости доставки во времени и

обеспечивает

минимальную площадь
поверхности пластыря. Поскольку концентрация АФС может быть близка к его пределу насыщения,
существует ри
ск кристаллизации при хранении с потенциально неблагоприятным воздействием на качество
и эффективность

средства
. Кроме того, остаточная АФС, оставшаяся в пластыре после введения, может
представлять угрозу безопасности для па
циентов, окружающих людей и

сре
ды. Существует также риск
неправильного
применения
использованных трансдермальных пластырей, например, содержащих
наркотические средства.


5.9

Следует принять во внимание, что трансдермальные пластыри могут различаться по содержанию
лекарственного с
редства и площади поверхности, но при эт
ом доставлять тоже количество лекарственного
средства

за тот же период времени. Желательно минимиз
ировать количество остаточной

АФС в пластырях.

ТКП/РП


4


6

Регистрация новых

лекарственных средств


Требования
этого раз
дела относятся
к
регистрации новых

лекарственных средств с первым
применением

АФС для системной доставки в составе
трансдермального пластыря и
регистрации

новых
воспроизведенных
лекарственных средств

или
лекарственных средств, регистрируемых по упрощенной
процедуре.



Дополнительные требования к
регистрациям
воспроизведенных
лекарственных средств

или
средств,
регистрируемых по упрощенной процедуре,

приводятся в р
азделе 7
.



6.1

Описание и состав лекарственного средства



6.1.1

Описание должн
о быть достаточно подробным, что
бы полностью охарактеризовать
лекарственное средство во всех дозировках, и должно быть

включено в с
оответствующие разделы о
бщей
характеристики

лекарственного средства

и, п
ри

необходимости,
в
инструкцию по применению и маркир
овку.




Описание лекарственного средства

должно включать следующее:


-

дозировку
, поскольку средняя доза, доставляемая за единицу времени, обычно
по массе

доставляется
in vivo

в течение 24 часов;


-

с
коро
сть высвобождения
in

vivo

или до
зу

АФС
на

поверхности пластыря (то есть массы,
высвобождаемой
in vivo

на единицу площади
в единицу времени);


-

содержание и местонахождение АФС в лекарственном средстве
;


-

использование

АФС (%
общего количества АФС, всасываемого при примене
нии одним пациентом);


-

активность области пластыря (
использование
АФС /
площадь
пластыря);


-

о
статочное содерж
ание (масса АФС, остающаяся в лекарственном средстве

после завершения
применения);


-

и
нструкции по использованию, включая

использ
ование любой аппликации;


-

п
ериод
времени
использования пластыря.


6.1.2

Формы однозначно идентифицируемых таблиц, любые необходимые схемы (предпочтительно
поддерживаемые фотографиями) должны быть представлены для описания следующег
о:


-

т
ип пластыря, в отношении контроля высвобождения лекарственного средства (например,
резервуара, лекарственного средства в
адзезивном компоненте
);


-

ф
орма и функ
ции каждого слоя многослойного

продукта;


-

с
остав каждо
го слоя, вкл
ючая функцию и степень чистоты вспомогательного вещества
(
степень
чистоты

обычно считается критическим признаком ка
чества для доставки через кожу).
Следует также
описать

состав
подложки и
состав высвобождающей подложки
;


-

описание покровного слоя (
при необходимости);


-

р
азме
р, площадь и толщи
ну

пластыря (масса площади нагрузки рассматривается, если это
обосновано;


-

в
нешний вид, включая форму, цвет и маркировку.


6.1.3

Т
акже должны быть описаны
а
спекты разработки лекарственно
го средства, относящиеся к
введению и использованию пациентом в течение всего периода применения. Следует избегать
раз
резания
разработанного трансдермального пластыря пациентами или

медицинскими работниками. В
место этого
необходимо разработать трансдермаль
ный пластырь меньшего размера.


Однако в исключительных случаях для обеспечения безопасности и эффективности лечения пациента
его
разрезание
следует признать необходимой. В таких случаях это должно быть описано, а
вспомогательные данные должны быть
указаны в 3.2.P.2

Модуля 3 регистрационного досье, а также в
клиническом досье.


Названия вспомогательных веществ, не описанные в
[1
]
, долж
н
ы быть конкретными и
определенными
,

и
,

при необходимости
,

должны быть дополнены фирменным наименованием
или
наименованием и адресом изготовителя.


Д
олжны быть описаны
п
ервичная упаковка и, при необходимости, вторичная упаковка или другие
материалы или компоненты, необходим
ые для обеспечения стабильности

лекарственного средства
.


Некоторые э
лементы описания лекарственного средства
, такие как содержание АФС,
использование
АФС, остаточная доза и удобство введения не могут быть прямо или косвенно (использование сур
рогатных
маркеров)

определены при испытаниях качества. Определение и (
или
)

оценка
этих элементов качества
могут быть достигнуты только путем соответствующих клинических исследований. Поэтому описание
должно включать перекрестные ссылки на другие разделы
регистрационного
досье, котор
ые
содержат
их
определение и (
или
)

оценку
, вместе с
док
азательством пригодности
клинических методов.


6.2

Фармацевтическая разработка


Регистрационное досье
на разработанное лекарственное средство

долж
н
о

содержать достаточное
обоснование

пригодности трансдермального пластыря для его предполагае
мог
о использования, и
предоставить

четк
ое описание разработки лекарственного средства
, включая все соответствующие
данные.

ТКП/РП

5


6.2.1

Терапевтические цели и принцип системы доставки


Должно быть предоставлено к
раткое изложение терапевтических ц
елей и обоснование выбора
трансдермального
пути для АФС в отношении пользы/
риска
для
пациента. Факторы, которые следует
учитывать, включают терапевтическое использование, местные и системные побочные эффекты,
связанные с другими
путями введения, фармакодин
амику
, фармакокинетические свойства АФС (например,
период полувыведения
,

терапевтический индекс, эффект
первого прохождения).

Т
акже
должны быть
обсуждены

местная толерантность, спо
собы введения (включая поглощение, если это уместно), место
применения
,
дози
ровки
, соблюдение пациентом режима приема лекарств и пропорц
иональность дозировок.
При необходимости
, также должны быть даны перекрестные ссылки на соответствующие клинические
разделы
регистрационного
досье.



Достижение терапевтических целей за сч
ет конструкции и функции трансдермального пластыря
должны быть полностью обсуждены и соот
несены с описанием и составом лекарственного средства,
например, идентификация

и описание типа транс
дермального пластыря (резервуар, лекарственное
средство

в адг
езивно
й основе). Также должны быть приведены данные о том,

как достигается
высвобождение лекарственного

в течение предполагаемого времени применения.


6.2.2 Активная фармацевтическая субстанция


Д
олжны быть определены и обсуждены
ф
изико
-
химические и биол
огические свойства АФС, кот
орые
определяют способность и (
или
) влияние на скорость и степень полноты

трансдермальной доставки, а
также на т
ехнологичность и стабильность лекарственного средства
. Такие свойства включают
молекулярную массу,
коэффициент распре
деления, точку плавления (точку

кипения, если применимо), рКа
(отрицательный десятичный логарифм константы диссоциа
ции), растворимость и рН
эффекты, а также
физические свойства, такие как размер частиц и полиморфизм, если АФС прису
тствует в твердом
состоян
ии в лекарственном средстве
.

Целевое

физическое состояние АФС, например, раствор, суспензия и степени насыщения или
перенасыщения являются критическими
показателями
качества и должны быть валидированы с точки
зрения

эффективности и безопасности лекарствен
ного средства, а также

подтверждены доказательствами
того, каким образом достигается целевое состояние в процессе производства и его стабильность при
хранении.
Должны быть оценены

р
иски

выпадения осадков (
роста частиц
, изменения формы

кристалла
)
или други
х характеристик

АФС, которые могут повлиять на термодинамическую активность, обусловленные
изменениями температуры при хранении, и соответствующие тесты
должны быть
включены в
исследования стабильности. Эти свойства могут быть взаимосвязаны и, возможно, до
лжны
рассматриваться в сочетании.


6.2.3

Вспомогательные вещества


Выбор
вспомогательных веществ
(в том числе

адгезивных компонентов
, защитного слоя
,

разделительных слоев и мембраны, контролирующей скорость), их концентрации и их характерис
тик,
которые
могут влиять на эффективность лекарственного средства
, должен
быть
проанализирован
с точки
зрения

их соответствующих функ
ций. Подробная информация о
материалах, ко
торые могут повлиять на
адгезив
ные свойства
,

трансдермальное проникновение АФС и

биодоступность (например, растворитель,
усилитель проникновения или ингибитор), включая их способность обеспечивать предполагаемую
функциональность в течение всего предполагаемого срока годност
и лекарственного средства (см. т
акже
[2])
.


Для пласты
рей, использующих мембрану, контролирующую скорость

высвобождения
, должна быть
исчерпывающе обсуждена пригодность и эффективность этой мембраны.


Должны быть
проанализированы
с
оответствующие характеристики слоев (покровный слой,
высвобождающий сло
й
, мембраны
,

контролирующие скорость высвобождения,
адгезивный
слой
), такие как
внешний вид,
эластичность
, прочность на
растяжение, пористость, поглощение

и химическая инертность
, а
также других вспомогательных веществ
. Эту информацию можно использовать, е
сли необх
одимо, для
обоснования
выбора и
характеристик
качества вспомогательных веществ, их спецификации и безопасности
(3.2.
P
.4.4

и

3.2.
P
4.6

Модуля 3
) и для подтверждения спецификации лекарственного средства (3.2.
P
.5.6

Модуля 3
).


Состав и соотв
етствующие ха
рактеристики смесей вспомогательных веществ, например,

адгезивные
растворы или с
успензий, должны быть предоставлены

и охарактеризованы,
включая
свойства

вязкости и
упругости
, если это необходимо. Технолог
ические вспомогательные вещества
, в том

числе временные слои
многослойного промежуточного продукта
и растворители, используемые во время производства, которые
впоследствии удаляются, должны быть идентифицированы и описаны.




ТКП/РП


6


6
.2.4
Разработка лекарственной формы



Не
обходимо
пред
оставить

р
езюме, описывающее разработку лекарственного средства. Оно должно
предельно точно

описывать средства, с помощью которых был определен и получен каждый из
опреде
ленных качественных элементов лекарственного средства
, приведенных в

3.2.
P.1
Модуля 3
(см. 6.1).


Разработка лекарственного средства

должна быть описана в отношении определенного целевого
показателя качества состава продукта, используя подходящие тесты, чтобы охарактеризовать и
контролировать критические показ
атели ка
чества, включая адгезив
ные свойства, факторы, влияющие на
легкость введения и продолжительность исполь
зования, а также соответствие лекарственного средства

(растворение, высвобождение лекарственного средства
in vitro
, проницаемость кожи
in vitro
).


Необходимо
пред
оставить

удовлетворительные доказательства пригод
ности применяемых методов
(см. т
акже
6
.2.6
, и приложение А
).


Следует
продемонстрированы
у
довлетворительные доказательства

соответствия требованиям
[1]

для
трансдермальных пластырей.


Необходимо в полном объеме установить

в
заимосвязь между профилем качества

средства
,
критическими
показателями
качества и специ
фикацией на готовые лекарственные средства
. Разработка
лекарственного средства

должна включать соответствующую возможност
ь исследований с учетом физико
-
химических свойств и свойств растворимости АФС в лекарственной фо
рме, стабильности, высвобождения

лекарственного средства
,

ско
рости и
степени проницаемости

лекарственного средства
.


После разработки состава лекарственн
ого средства, начинае
тся масштабирование производственного
процесса
,

идентифицируются и контролируются

критические параметры

процесса
. В течение этого периода
целесообразно ожидать, что будут сделаны необходимые корректировки для достижения оптимизации
пол
номасштабного производства. Эти корректировки могут быть изменениями в составе, производственном
процессе, оборудовании или
месте
производства. В некоторых случаях эти корректировки могут

влиять
на
высвобождение (
растворение
)
in

vitro

на проницаемость кожи

in

vitro

и адгезив
ные свойства лекарственного
средства
, и поэтому это следует оценивать.


На стадии клинических испытаний
состав и партии
, используемые в фармакокинетических
исследованиях, должны быть описаны в деталях.
Д
олжны быть валидированы
л
ю
бые различия в
составляющих процесса и производства между
сериями
лекарственного средства для клинических
испытаний
и
сериями
лекарственного средства, предназначенным
и

для реализации
.
Долж
н
ы

быть
представлены
р
езультаты сравнительных исследований
in

vitro

(например, высвобождение
(
растворение
)
лекарственного средства
, проникновение через кожу, адгезия) или сравнительные исследования
in

vivo

(например, биоэквивалентность). Возможны незначительные изменения в

составе адгезивного компонента
,
при этом следует
у
читывать
критические рецептурные и производственные элем
енты, которые влияют на
адгезив
ные свойства лекарственного средства.


В отношении влияния качества на эффективность: с
одержание АФС, состав, размер и толщина
пластыря должны быть рационально об
основаны, подтверждены
испытанием
качества
in

vitro

и
клиническими

испытаниями
, изложенными
в точном описании

разработанного лекарственного средства
.


В отношении влияния качества на безопасность
:

т
е
показатели
качества, которые

могут влиять на
безо
пасность лекарственного средства, такие

как характеристики материала,
испытание на

соответствие,
идентификация и контроль остаточных растворителей
и примесей должны быть проанализированы.

Т
акже
должны быть обсуждены
риски
резкого уменьшения

дозы
, утечки из

резервуара, остаточных
количеств
вспомогательных веществ и
АФС. Необходимо д
ать ссылку на соответствующие до
клинические или
клинические данные.



В отношении влияния качества на
назначени
е и применение
:

адгезивные свойства лекарственного
средства

д
олжны быть
проанализированы в полном объеме
и охарактеризованы
in

vitro


и
in

vivo
. С
ледует
учитывать баланс адгезии/
когезии в отношении минимизации вытекания адгезивного вещества из
-
под
пластыря (образование «темного кольца» вокруг используемого трансдерм
ально
го пластыря),
удовлетворительную

эластичность и исключение отсоединения или подъема края
пластыря
во время
использования
, а также

повреждение кожи после удаления пластыря.


Должны соблюдаться

требования к адгезии
, установленные в
[1]
. При

удал
ении (независимо от
способов и направлений

удаления), защитный слой не
должен отсоединять действующее вещество
(матрицы

или резервуар
а
) или
адгезивный компонент
из пластыря. Трансдермальный пластырь должен
плотно прилегать к коже при легком нажа
тии рукой и
ли пальцами. Он должен

быть снят, не причинив
существенного вреда коже или
удалением препарата от внешнего покрытия.



Следует обсудить эле
менты разработки лекарственного средства

для обеспечения
удовлетворительного практического применения. Должн
а быть
приведена
перекрестная ссылка на
проверку пр
игодности адгезив
ных свойств лекарственного средства
. Н
еобходимо разработать
программу

клинических исследований

лекарственного средства
.


6.2.5

Разработка программы

исследований
стабильности



Предлагаемая программа
исследований стабильности
(3.2.P.8

Модуля 3
) должна учитывать
данные о
лекарственном средстве
, полученные в ходе
фармацевтической разработки. Она должна включать
ТКП/РП

7

испытания на растворение,
высвобождение лекарственного средства с ис
пользованием синтетической
мембран
ы и подходящее испытание

на проникновение
действующего вещества
через кожу и адгезию.


Также должны быть
проанализированы в полном объеме
ф
акторы риска для стабильности
лекарственного средства
, и должен быть разраб
отан проток
ол стабильности, соответствующий данному
лекарственному средству
.


В программу
исследований
стабильности долж
н
ы

быть включен
ы испытания лекарственного средства
в соответствующих стрессовым условиях

и условиях

хранения в режиме реально
го времени (включая
температурный цикл
), о
тражающих его применение после реализации
. Необходимо учитывать требования
и предупреждения о специальном хранении, например, не хранить в холодильнике. Что касается
физической стабильности, то факторы должны включ
ать изменения состава, возникающие в результате

испарения или миграции АФС и (
или
)

вспомогательных вещест
в, кристаллизации АФС или другие
изменения

его термодинамической активност
и, состояния вспомогательных веществ
. Должны

быть
оценены изменения адгезив
ны
х свойств при различных условиях хранения.

Исследование стабильности

промежуточных продуктов, включая
составные
слои

пластыря
, также должна быть включены в прогр
амму
исследования стабильности
.


6.2.6

Эффективность лекарственного средства
in vitro

и

in vivo


6.2.6.1

Испытание на высвобождение

in vitro

оценивает скорость и степень высвобождения АФС из
трансдермального пластыря. Хотя
испытание не может моделировать эффективность
in vivo
, оно

является
критическим показателем качества, указываемы
м

в спецификации выпуска готовой продукции и в
спецификации срока хранения. Необходимо следовать методам, описанным в
[1]

для трансдермальных
пластырей, то есть
испытанию на растворение или испытанию

на высвобождение с использованием
подходящей мембраны,
не ограничивающей скорость. В случае необходимости, могут быть использованы
альтернативные методы, с улучшенной дифференцирующей способностью по сравнению с
фармакопейными методами.


И
спытание и (
или
)

подготовка образца не должны
повреждать
или иным

образом изменять
характеристики трансдермального пластыря. Следует обсудить любые особые требования к подгот
овке

образцов
. Возможно испытание

только определенной о
бласти образца пластыря, которое применимо ко
всем дозировкам
, если будет показано, что подг
отовка образ
ца не влияет на высвобождение (
растворение
)
лекарственного средства
. Если размер пластыря слишком велик, чтобы его можно было вставить в
стандартное устройство для испытания на растворение или если условия полного растворения не могут
быть дост
игнуты с использованием целых пластырей, можно рассчитать пригодность образцов для
испытаний из анализа пропорциональности дозы для образцов разного размера.



Профиль высвобождения (
растворения
)

АФС из лекарственного средства
in vitro

следует
охара
ктеризовать и установить из анализа клинических партий, для которых была продемонстрирована
удовлетворительная эффективность. Они должны использоваться для подтвер
ждения пределов
высвобождения (
растворения лекарственного средства
)

in vitro

в спецификации
лекарственного средства
(3.2.P.5.6

Модуля 3
) и, таким образом, обеспечивать уверенность в том, что будущие партии продукции
аналогичного качества относятся к основным клиническим партиям.


Должны быть представлены убедительные доказательства избират
ельности в отношении:


-

критических

переменных производства;


-

критических показателей

качества
вспомогательных веществ и АФС;


-

устойчивости, указывающей

на компетентность метода.


Должн
о быть представлено краткое описание

разраб
отки теста на растворимость, в котором

трансдермальный пластырь испытывают в различных условиях (среда, рН, аппарат, перемешивание и т.д.).
Следует выбрать наиболее подходящую избирательность условий

испытаний
. В случае
вспомогательных
веществ
с низ
кой
буферной способностью

необходимо контролировать
pH

во время теста на
растворимость, чтобы избежать влияния рас
творенного действующего вещества и (
или
)

вспомогательных
веществ
на условия растворения в течение периода испытаний. Испытательный период дол
жен быть
достаточным для дос
тижения полного высвобождения лекарственного средства
, если не доказано ин
ое.
Для профиля высвобождения (
растворения
)

количество
временных точек
выборки должно быть
достаточным для получения убедительного графика, с более частым

отбором проб в период наибольших
изменений.


Рекомендуется рекомендовать как минимум 3 контрольных точки для получения более четкого и
диффе
ренцированного графика (кривой):


-

точка в начальном периоде

момент времени, чтобы исключить
резкое

уменьшение дозы и (
или
)
охарактеризовать н
агр
узку (
начальную дозу
) (обычно 20


30

% растворения)
;



-

по крайней мере
,

одну точку для обеспечения соответствия форме графика растворения (около 50

%
растворения)
;


-

одну точку для обеспечения

высвобождения большей части АФС

(обычно более 85

% растворения
,
т.е.
Q

= 80

%).

ТКП/РП


8


Для большинства пластырей
матричного типа
более ранние времена выборки (от 0 до 1 часа)
оказались более избирательными, то есть качественное обнаружение происходит на б
олее поздних точках,
в моменты времени, когда до 50

% АФС высвобождается из пластыря. Изменения в составе или
производственных параметрах
с
больше
й вероятностью

будут обнаружены в течение первого часа
испытания на растворение
in vitro
, если диапазоны специ
фикаций установлены в соответствии с
требованиями, перечисленными ниже. Для профилей растворения значение, которое должно быть
отме
чено в каждый момент времени,


это количество АФС, высвобождаемое

в массовых единицах (мг или
мкг) на площадь поверхности. К
оличество АФС должно также указываться как
процент

от общего
количества.

Кр
оме того, следует также представить данные

о первом компоненте этого профиля, чтобы
можно было оценить изменение скорости высвобождения с течением времени, то есть значение, которое

должно фиксироваться в каждый момент времени, это количество АФС, выделяемого на площадь
поверхности, за единицу времени. Для трансдермальных пластырей, показывающих высвобождение
нулевого порядка
in

vitro

(например, которое можно обнаружить

в этих пласты
рях с мембраной,
контролирующей скорость), более уместно указывать скорость растворения в данный момент времени, чем
совокупное количество, растворенное в данный момент времени. Количество образцов, используемых для
характеристики профилей растворения, обы
чно должно составлять минимум

12 единиц на
серию
(для
регулярных выпусков будет принято не менее 6 единиц).


Данные профиля растворения должны предоставляться в табличном и графическом форматах с
указанием вариабельности между единицами, например 95

% доверительный интервал, диапазон или
другой обоснованный статистический подход. Профили растворения следует обсуждать с учетом типа
трансдермального пластыря. Пределы растворения должны быть ориентированы на эти данные и
полностью валидированы. Они должн
ы быть характеристиками способности
производства, нар
яду с
клиническими
сериями,
для которых была продемонстрирована удовлетворительная
эффективность.

Обычно допустимый диапазон в среднем выпуске в любой момент времени не

должен
превышать общую числовую по
грешность

± 10

% от заявленного (на этикетке) содержания АФС (то есть
полная вариабельность 20

%: требование 50 ± 10

% означает, таким обр
азом, приемлемый диапазон от 40


60

%), если только не вводится более широкий диапазон, подтвержденный исследованиями

биоэквивалентности.

Более широкие пределы могут быть приняты только в том случае, если они
удовлетворительно объяснены и обоснованы с точки зрения качества и подтверждены исследованиями
биоэквивалентности.



Пределы при
выпуска и
в течение срока годн
ости
, как правило, должны быть одинаковыми, если только
причины различий не были удовлетворительно объяснены на основании
оценки
качества и обоснованы
ссылкой на клинические

серии
. Необходимо поставить более жесткие о
граничения при выпуске, чтобы
лекарстве
нное средство

удовлетворял
о

условиям
в течение
срока годности.


6.2.6.2

Обычно не предполагается, что исследования проницаемости
in vitro

коррелируют с
высвобождением
in vivo
, но они могут считаться ценным показателем качества

лекарственного средства
,
отражающим термо
динамическую активность АФС в лекарственном средстве
. Исследования
проницаемости

через кожу
in vitro

должны в основном использоваться для
выбора
направления и оценки
разработки и оптимизации состава лекарственного средства

и в настоящее

время не подходят для
текущего

контроля исследуемой

серии
. Однако исследования проницаемости могут быть включены в
протокол исследования стабильности, хотя с уменьшенной частотой, чтобы обеспечить поддержку данн
ых
стабильности
при хранении

производенного

л
екарственного средства
.


Проницаемость кожи
in vitro

должна быть постоянной на пр
отяжении всего срока годности
лекарственного средства
. Установление харак
терного профиля проницаемости лекарственного средства

с
использованием избирательного метода про
никновения через кожу

in vitro
, может быть полезно

при
контроле изменений во время
управления жизненным циклом

лекарственного средства
(см.

р
аздел

8).

Рекомендации по проведению исследований и требованиям к проницаемости кожи
in vitro

прив
едены в
п
рилож
ени
и А
.


6.2.6.3

Т
есты
на адгезивность
in vitro

должн
ы характеризовать адгезив
ные (
когезив
ные
)

свойства
трансдермального пластыря. Хотя эти тесты могут не моделировать сцепление
in vivo
, они являются
критическими
показателями
качества, которые должны бы
ть указаны в спецификации
на выпуск

готовой
пр
одукции и срока хранения. Д
ля характерис
тики адгезив
ных свойств можно проводить

такие испытания,
как испытания силы отрыва (сила, необходимая для удаления пластыр
я от поверхностного слоя),
испытания

на прочност
ь адгезии (сила, необходимая для удаления пластыря от определенной
поверхности) и испытания на
адгезивность
(максимальное усилие, необходимое для разрушения связи,
образованной при низком давлении между адгезивным слоем пластыря и
изделием из нержавеющей
с
тали)
. Также следует определить

остаток

пластыря
, оставшийся на высвобождающей
ся подложке после
очистки
кожи от пластыря при удалении трансдермального пластыря.
Долж
н
ы быть обоснованы

д
иапазон и
достаточность

(
полнота) тестов
in vitro
, используемых для хар
актерис
тики адгезивных свойств
лекарственного средства
.
Следует представить

краткое описание
их разработки.


Во время разработки лекарственного средства

необходимо проверить

п
ригодность и избирательность
методов испытаний, использ
уемых для характери
стики адгезивных свойств лекарственного средства
, в

частности, обращая внимание на
:

ТКП/РП

9


-

к
ритические переменные производства;


-

критические показатели качества наполнителей и (
или
) АФС;


-

с
табильность, как показатель эффективности метода.


Следует
о
характеризовать адгезивн
ые свойства лекарственного средства

in vitro

таким образом, что
бы

предельные значения
показателей
в соответствующих испытаниях соотносились с результатами,
полученны
ми на клинических сериях
, для которых были продемонстрированы и использованы
удовлетворительные
in vivo

адгезив
н
ые свойства при использовании лекарственного средства

для
обоснования их
в
спецификации лекарствен
ного средства (3.2.P.5.6

Модуля 3
) (см. также
6.2.9
).


Пределы при выпуске

и
в течение
срока годности должны быть одинаковыми, если иное не обоснова
но
ссылкой на клинические серии
.


Необходимо провести исследования по установлению

удовлетворительной
in vivo

адгезионной
эффективности лека
рственного средства
. Поскольку исследование адгезии
in vivo

имеет решающее
значение для разрешения применения в клинической практике, могут оказаться полезными технико
-
экономическое обоснование или пилотное исследование для выбора надлежащих методов, из ко
торых
можно было бы сделать правильные выводы.


Оценка должна проводиться в течение всего предлагаемого периода использования пластыря. Из
-
за
того
, что удовлетворительные адгезив
ные характеристики используемых клинических
серий
являются
требованием
для любого клинического заключения, они

должны быть валидированы (см. т
акже
[3])
.
Клинические
серии
должны быть ре
презентативными для конечного производимого лекарственного
,
средства (см. 6.2.6.5
). Необходимо указать ссылку на исследования адгезии
in

vivo
,

описанные в
клиническом досье.


6.2.6.
4

Необходимо дать резюме всех исследований биодоступности и фармакокинетики. Данные
должны включать информацию о фармакокинетике, например,
AUC
(0
-

t
)
,
t
max
,
AUC
(0
-

∞)
,
C
max

и другие
соответств
ующие показатели
. Необходимо предоставить перекрестные ссылки на детали
биоаналитических методов и их валидацию. Основные исследования, использ
уемые для определения
состава лекарственного средства
, пропорциональности доз между составами (при необходимости), и
содержания о
статоч
ной активной фармацевтической субстанции

должны быть четко идентифицированы.
Должны быть предоставлены полные св
едения об определении состава лекарственного средства,
пропорциональности доз и остаточного количества лекарственного средства

и связаны с

данными в
клиническом досье. Клинические партии должны быть репрезентативными для
конечного производимого
лекарственного средства (см. 6.2.6.5
).


6.2.6.
5

Должны быть представлены данные для всех клинических
серий
, чтобы продемонстр
ировать,
что они
соответствуют лекарственному средству, которое будет производиться

(включая место
производства, масштабы и даты производства и сертификаты анализа). Необходимо пред
о
ставить
данные
о

масштаб
е

производства массы ж
идкого покрытия, содержащего АФС
, так и масш
табов пр
оизводства
конечного лекарственного средства (трансдермального пластыря
). Исследования должны проводиться
с
сериями
, представляющими конечное лекарственное средство, предназначенное для реализации

с
использованием
промышленного
оборудования и услови
й, например, полномасштабное производство для
изготовления
слоистых рулонов
и для
превращения
рулона в трансдермальные пластыри или в
количественном пересчете по меньшей мере для 10

% общего объема

продукции.

Исследования
биодоступности могут проводиться
с

использованием
серий
меньшего масштаба, если
они
были
произведены
на оборудовании
,

моделирующем
полномасштабный производственный процесс
, и
подтверждены

другими клиническими
сериями
не менее 10

% общего объема продукции
.


6.2.7

Разработка процесса
производства


Необходимо определить этапы процесса
производства
и описать их назначение.
Необходимо провести
оценку рисков

процесса
производства
и критических параметров процесса, определяемых в зависимости от
того, в какой степени их изменен
ие може
т повлиять на качество лекарственного средства
. Выбор и
оптимизация производственного процесса описаны в 3.2.P.3.3

Модуля 3
, в частности его критические
аспекты.


Необходимо обсудить следующее
:


-

подготовку

и однородность серии
, содержащей л
екарс
твенное средство
, и,

при необходимости,
серию
промежуточного продукта, содержащего адгезивную

масс
у
;


-

п
роцесс покрытия, включая параметры, контролирующие толщину слоя;


-

с
ушк
у, затвердевание

и, при необходимости, удаление остатков ра
створителей,
включая воду
для

смесей на водной основе
;


-

этапы нанесения слоев
;


-

х
ранение и обращение с промежуточными
рулонами;


-

превращение рулона

в трансдермальные пласты
ри;


-

первичную упаковку
.


Доказанные доп
устимые диапазоны параметров процесса должны быть описаны и обоснованы.
С
ледует избегать
р
азличия между производственным процессом (процессами), используемым для
ТКП/РП


10

производства клинических

серий
, и процессом, описанным в 3.2.P.3.3

Модуля 3
,

если только это
не
обосновано данными, показывающими отсутствие влияния на показател
и
производства
и критические

параметры
качества
лекарственного средства (см. также 6
.2.6.4

и 6.3
).
Т
акже должны быть обсуждены
п
ригодность упаковки для промежуточных продуктов, х
ранения
се
рий
и транспортировка (отгрузка
).


6.2.8

Система упаковки (укупорки
)



Следует обсудить и обосновать пригодность
системы упаковки (укупорки)

(описанной в 3.2.P.7

Модуля
3
). Обоснование

должно включать выбор материалов, защиту от влаги, кисло
рода и света,

совместимость и
безопасность лекарственного средства.
П
ервичная упаковка обычно долж
н
а

содержать только один
трансдермальный пластырь. Подложка и слой высвобождения не должны рассматриваться как часть

системы упаковки (укупорки)
. Соответствую
щие испытания

должны быть включены в протокол
исследования стабильности, чтобы убедиться, что пригодность
системы упаковки (укупорки)

удовлетворительно оценена на протяжении всего срока годности. Для оп
ределенных классов
лекарственных средств
, представляющ
их серьезный риск вреда для детей, например, препарат
ы строгого
учета
, необходимо представить доказательства, что система
предотвращает открытие ее детьми
.


6
.2.9 Применение


Общая ха
рактеристика лекарственного средства,
инструкция по примене
нию
и маркировка должны
полностью учитывать правильное
применение
трансдермального пластыря и включают любые
необходимые предупреждения для безопасного использования лекарственного средства.

Следует уделить
внимание безопасности медицинского персонала и
па
циентов после
применения
лекарственного средства
,
особенно для препаратов строгого у
чета (например, опиоидов).


Комплект документов по

фармацевтической разработки должен включать данные дл
я подтверждения
этой информации

или содержат
ь

перекрестные
ссылки на другие части досье, включая эффективность,
фармакокинетику и исследования адгезии
in vivo
.



Следует всесторонне

проанализировать
пригодность трансдермального пластыря при использовании.
При этом необходимо

рассмотреть следующее:



-

идентификацию, маркировку
, внешний вид и
различимость

трансдермального пластыря.

Необходимо
устранить случайное дозирование из
-
за отсутствия
различимости;


-

место

и изменение места

применения

дозы
;


-

необходимость предотвращения

повр
еждения кожи;


-

требования к предварительной обработке кожи;



-

применение и защиту

трансдермального пластыря, в том числе, если это применимо,
применение
покрытия
;


-

влияние
воздействия экстремальных условий окружающей среды (тепло
и холод);


-

в
лияние нормального поведения человека, такого как мытье,

принятие душа, сон, использование
солнцезащитных средств и увлажняющих кремов;


-

действия, которы
е необходимо предпринять в случае отсутствия прилипания,
смещения
или отр
ыва

пластыря
, вытекания адгезивного вещества из
-
под пластыря;



-

случайный перенос пластырей на кожу без ведома владельца (особенно ребенка)
;


-

л
юбые необходимые ограничения, например, металлизированная подложка и магнитно
-
резонансная
то
могр
афия, избежание всасывания
;


-

практическую

пригодность любых особых условий хранения;



-

предотвращение
попадания к детям и их непреднамеренного использования;


-

предотвращение разрезания

тр
ансдермальных пластырей;


-

о
собые
меры предосторожности при утилизации, например, использованные пластыри следует
сложить так, чтобы
адгезивная
сторона плас
тыря налагалась на саму себя,
они должны быть безопасно
утилизированы
.


6
.3

Производство


В Модуле 3

пункты
3.2.P.3.3 и
3.2.P.3.4 долж
н
ы

быть достаточно подробным
и

и включать как
критические, так и некритические параметры процесса
, а также

обоснован
ы

с учетом
разработки
процесса
производства

(см. также 6
.2.7
).


Периоды времени
и условия хранения растворов для покрыти
я и промежуточных материалов должны
быть указаны и обоснованы, с подтверждени
ем соответствующей стабильности

и другими
соответствующими данными.


Трансдермальные пластыри считаются сложными лекарственными формами, изготовленными
нестандартными проце
ссами

производства
. Масштаб про
изводства должен подтверждаться
данными
серийного производства в предлагаемом масштабе производства. Может быть принято исключение, если
оно обосновано производи
телем трансдермальных пластырей

в каждом конкретном случае, как
описано в
Рекомендациях ЕЭК ЕАЭС № 19
.

В частности, следует полностью валидировать контроль однородности и
ТКП/РП

11

толщины (
при наличии обоснования
это может быть

масса единицы площади) высвобождающего и других
слоев пластыря
,
если они присутствуют, а также удален
ие

остаточных растворителей.


6
.4. Контроль носите
лей, включая слои и прокладочные

материал
ы


Если материал (материалы
) является новым или ранее
не разрешенным

для кожного и (
или
)

трансдермального применения, то должны быть предоставлены подр
обные сведения о качеств
е в
соответствии с требованиями, аналогичными

АФС.


Критические
показатели
качества материалов должны контролироваться в соответствии с их
спецификациями и указанными в них предельными значениями. Следует рассмотреть вопрос о
безопасности материалов, который должен включать рассмотрение продуктов вымывания, растворителей и
мономеров. Безопасность этих матер
иалов может подтверждаться

сертификатами соответствия

поставщиков
.


Для
адгезивных
материалов
необходимо
оха
рактери
зовать и контролировать надлежащим обра
з
ом

молекулярную массу и свойства адгезии (
когезии
)
. Для адгезивных

смесей
необходимо предоставить
состав
ы
.
Следует проанализировать и обосновать

показатели
качества каждого компонента.



6.5

Спецификации
лекар
ственного средства


Обл
асть

применения спецификации должна соответствовать требованиям
[1]
и включать
соответствующие
испытания
эффективно
сти в отношении высвобождения (
растворения
)

in vitro
и адгезии
(см.
6
.2.6.1 и 4.2.6.3
).
Т
акже
необходимо полнос
тью описать в
нешний вид трансдермального пластыря.


В отсутствие подходящих доклинических, клинических или других

данны
х

п
редельные значения
показателей должны соответствовать соответствующим

сведениям о
серии
и стабильности лекарственного
средства
.


Пределы для
функциональных
испытаний должны быть обоснованы ссылкой на клинические

серии
,
для которых
должны быть показаны
удовлетворительная эффективность и пределы безопасности.
В
отсутствие клинических данных, п
ределы
должны быть одинаковыми п
ри выпуске и
в течение
срока
годности
.


Образование кристаллов является недостатком качества, который может неблагоприятно
по
влиять на
функционирование
пластыря

in vivo
.


За исключением суспензионных пластырей
, в которых АФС преднамеренно
рас
пределена
внутри

матрицы, при выпуске трансдермальный пластырь

не долж
ен

проявлять признаков кристаллизации. В
порядке исключения
,

появление кристаллов в течение срока годности при хранении иногда
неизбежно. В
этих случаях в общую характеристику лекарствен
ного средства и
инструкцию по применению
должны быть
включены исчерпывающее описание и
объяснение
.


Любая спецификация
на срок

годности
на наличие кристаллов в лекарственном средстве

до
лжна быть
полностью подтверждена

соответству
ющими данными о высв
обождении (
растворении
) и проницаемости
лекарственного средства

in vitro

и, при необходимости, клиническими исследованиями.


Для лучшей количественной оценки предпочтительными являются микроскопические и
фотометрические методы, а не просто визуальный

подсчет.


Поскольку остаточные растворители могут влиять на адгезию и повышение проницаемости, может
потребоваться применение более строгих ограничений, чем те, что даны в

[3
]
.

Т
акже
н
ео
б
ходимо
привести
ссылку на данные клинических сер
ий, для котор
ых была продемонстрирована удовлетворительная
эффективность.


Указанные предельные значения

для
других примесей, то есть продуктов
деградации
АФС или
продуктов реакции АФС со
вспомогательными веществами и (
или
)

системой

упаковки (укупорки),
должны
с
оответствовать требованиям

[4]

и
определяться


относительно
максимальной ежедневной системн
ой дозы

АФС (то есть номинальной скорости

высво
бождения в день)
,

относительно
проницаемости
через кожу
примесей
,

по сравнению с проницаемостью
АФС
, а также

по резу
льтатам клинических исследований


безопасности раздражения кожи.



6.6

Стратегия контроля


Другие нормативные указания

по установлению

и о
боснованию

страт
егии контроля лекарственного
средства

приведены в соответствующих руководствах

[5

7]
.
Особое внимание
следует уделять
высвобождению (
растворению
)

лекарственного средства
in vitro
, проницаемости кожи
in vitro

и адгезию


трансдермального пластыря и кожи
.


Если это возможно,
ф
армацевтическая разработ
ка должна установить связи

между
фа
рм
акокинетическими свойствами лекарственного средства

и клинической
эффективностью (включая
кожную адгезию

in vivo
)
со скоростью

растворения
in vitro
, проницаемостью

кожи
in vitro

и исследованиям
и

адгезии
in vitro
.

ТКП/РП


12


Поскольку скорость высвобождения ле
карственного средства и адгезия кожи могут быть
воспр
иимчивыми к эффектам масштабирования, важно, чтобы это было проверено в производственном
масштабе.



7

Требования для подачи
заявления на регистрацию воспроизведенного лекарственного
средства и уп
рощенного регистрационного досье


7.1 Основные положения


Требования, которые необход
имо учитывать при разработке составлении регистрационного досье на
воспроизведенный
трансдермальный пластырь, существенно не отличаются от требований к раз
работке
референтного препарата
. Необходимо соблюсти требования к данным, описанным в разделе 6
относительно регистрации новых лекарственных средств
,

дополнить их

соответствующими данными о
сравнительном качестве и клиническими данными относительно референ
тного

средства
.


7.2

Фармацевтическая разработка


Требования к данным опис
аны в разделе 6
.


Необходимо полностью описать и
сследования, проведенные во время фармацевтической разработки
.

для определения скорости высвобождения
in vivo

(
доставка массы
in vivo

на единицу площади в единицу
времени), использование и
остаточное содержание

АФС
.


Эти элементы оказывают
основное
влияние на
прием лекарственного средства
(для простого и
правильного использования пациентами),
а
также
его

без
опасност
ь
, включая безопасность

для
окружающей среды
.


Т
акже
необходимо рассмотреть и проанализировать в сравнении с

референтным лекарственным
средством адгезив
ные свойства,
переносимость кожей, высвобождение

in vitro

и проницаемость

через кожу,
а т
акже размер

пластыря и простоту его применения
.


Учитывая недостаточную корреляцию

или отсутствие корреляции
in

v
itro
и in

v
ivo
между
показателями

качества, клинической эффективностью и безопасностью,
испытываемые
параметры

качества
необходимо устан
овить

на основе характеристик качества,
выявленных в

удовлетворительных
клинически
х сериях
.

Они т
акже должны представлять лекарственное средство, которое будет поступать

на
рынок.


Особый интерес представляют результаты
, связанные с качеством, кото
рые могут прямо или косвенно
указывать на характеристики высвобождения
in vivo

трансдермального пластыря
, например,
высвобождение (
растворение
) лекарственного средства

in vitro
, адгезив
ные свойства, ко
личество
усилителя
.


Воспроизведенные пластыри
должны обладать аналогичной либо более высокой активностью

площади
пластыря

по сравнению с референтным средством. Однако если обосновано, что польза/риск в
ином

случае улучшились, например
, в отношении переносимости кожей, адгезив
ных свойств,
потенциальной

кристаллизации, вытекания адгезивного вещества из
-
под пла
стыря, допустимо применение
пластыря

большего размера
. Тем не менее, с
опоставление активности
площади

разрабатываемого
пластыря с
площадью референтного пластыря

должно быть решающей целью фармацевти
ческой
разработки.


Что касается остатка, то допускается, что избыток АФС в некоторых составах может быть неизбежен
для обеспечения достаточной термодинамической активност
и. В случае применения воспроизведенных или
гибридных лекарственных средств
,
количество остаточного
средства
не должн
о превышать таковое в
референтном лекарственном средстве, если иное не обосновано

с научной точки зрения.



5.3 Сравнительное качество и требования к клиническим данным


5.3.1

Качество


В отно
шении качества лекарственного средства

следует сравнить
следующие элементы (см. 6.1
):


-

дозировку, как среднюю дозу
, доставляемую

за единицу времени, обычно
массу действующего
вещества, доставляемую

в час

in vivo
;


-

содер
жание и местона
хождение АФС в лекарственном средстве
;


-

с
корость высвобождения или
концентрацию действующего вещества
in vivo

площадью
пластыря (то
есть массу действующего вещества, поставляемую

in vivo

на единицу площади в единицу времени);


-

использ
ование
АФС (% от обще
го количества действующего вещества, принятого пациентом
);


-

активность
площади
пласт
ыря (использование АФС / площадь

пластыря);


-

о
статочное количе
ство (масса АФС, остающаяся в лекарственном средстве

после завершен
ия
применения);


-

и
нструкции по

применению
, включая
применение
любого

покрытия
;


-

период времени применения
.

ТКП/РП

13


При анализе эффективности
in vitro
:


-

необходимо исследовать

сравнительное высвобождение (растворение) лекар
ственного средства
,
проницаемость кожи
in vitro

и свойства

адгезии (когезии),
а также проанализировать

подтвержденные

соответствующими данными
различие и сходство

показателей

in vitro

между
воспроизведенным и
референтным лекарственным
и
средствами;


-

при регистрации воспроизведенного

средства

или
подаче упрощенного регистрационного досье
активность лекарственного средства

должна быть такой
же, как у референтного средства
.


Другие элементы качества, приведенные выше, также долж
ны быть одинаков
ыми или аналогичными
,
если только они не являются полностью обоснованными.


5.3.2

Клинические аспекты



При регистрации воспроизведенного лекарственного средства

или
представлении упрощенного
регистрационного досье

необходимо продемонстрировать
биоэ
квива
лентность

с референтным

лекарственным средством
, не меньшую эффективность (о
тсутствие статистически значимого отличия)
относительно кожной адгезии
in vivo

согласно требованиям
[8].



Необходимо также продемонстрировать не меньшую эффективность
,

клиническую

безо
пасность и
местную переносимость

воспроизведенного лекарственного средства.
.



8

Регистрация изменений


Процесс
производства
трансдермальных пластырей в целом считается сложным
относительно
действующих руководящих указаний п
о
изменениям. Исключение может
быть принято, если оно
в каждом
конкретном случае

соответствующим образом

обосновано
производителем трансдермального пластыря
,
как описано в

Рекомендации ЕЭК ЕАЭС № 19
.


Для любого предлагаемого изменения необходимо пр
овести оценку риска

для определения его
влияния

на безопасност
ь, качество или эффективность лекарственного средства
.


Считается, что следующие изменения оказывают значительное влияние на безопасность, качество или
эффективность

лекарственного средст
ва
:


-

и
зменение ф
изико
-
химического состояния и (
или
)

т
ермодинамической активности АФС;


-

изменение качественного и (
или
)

коли
чественного состава вспомогательных веществ;


-

изменения производственного процесса
:


1) измен
ение одного

крит
ического параметра процесса;


2) изменения нескольких

некритических
параметров процесса.


-

л
юбые другие изменения, которые влияют на высвобождение

(растворение)

in vitro
, про
ницаемость
in
vitro

или адгезивные характери
стики
in vitro

лекарственного средства
.


В этих случаях изменение должно быть подтверждено соответствующ
ими и сопоставимыми данными
серий оригинального лекарственного средства и серий лекарственного средства

с предлагаемым
изменением, в
части всех к
ритических показателей качества, включая адгезив
ные свойства,
высвобождение (
растворение
)

лекарственного средства
in vitro

и п
роницаемость

in vitro
, если это
необходимо.


Кроме того, также могут потребоваться исследования биоэквивалентности и оценка

кожной адгезии

in
vivo
, если не обосновано иное
.


Относительно изменения адгезии
, соответствующие характеристики
следует сравнивать со всей
доступной информацией

для
прежнего состава
, например,
свойства адгезивного вспомогательного
вещества и свой
ства
многослойного промежуточного продукта

с АФС и без нее
.

ТКП/РП


14

Приложение А

Иссл
едования проницаемости
in vitro


1
Введение


Чрескожное (
дермальное
)

поглощение описывает прохождение соединений через кожу:


-

п
роникновение, которое является

поступлением
вещества в определенный слой или структуру,
таким как поступление
соединения в роговой слой;


-

п
роницаемость, которая является проникновением через один слой в другой, который является
как функционально, так и структурно отличным от п
ервого слоя.


Исследования проницаемости
in vitro

часто используются
в ходе фармацевтической разработки
для
оценки проницаемости АФС из трансдермального пластыря. Основным преимуществом исследований
in vitro

является возможность контролировать услови
я эксперимента и, следовательно, изменения
проницаемости должны возникать только из
-
за изменений

в трансдермальном пластыре и (
или
)

используемой мембране.


Исследования проницаемости
in vitro
, как ожидается, не будут коррелировать с высвобождением
in

vivo
, но характеристика
профиля

проницаемости считается ценным показателем качества и
функционирования
продукта и может отражать термо
динамическую активность АФС в лекарственном
средстве
.


Установление харак
терного профиля проницаемости лекарственно
го средства

с использованием
дискриминирующего
способа проникновения через кожу

in vitro

может быть полезным для контроля
изменений

во время
управления жизненным циклом
.



Для сравнения лекарственных средств

в некоторых случаях потенциально можно отказать
ся от
необходим
ости проведения исследований биоэквивалентности. Однако
,

у
читывая, что состав средства

может оказать большое влия
ние на эффективность и изменение проницаемости кожи, сравниваемые
лекарственные средства

дол
жны иметь одинаковые или аналогичные

качественный и к
оличественный
состав вспомогательных веществ
.


В соответствии с требованиями, предъявляемыми к методам
и
сследования высвобождения

(
растворения
) лекарственных средств

in vitro
, удовлетворительное доказательство следует
предоставить
информацию о
б

изби
р
ательности, а также к
раткое описание разработки теста

на
проницаемость.


Рекомендуется использовать кожу человека из
туловища (грудь, живот или спина
) или относящуюся
к
област
и клинического применения. Однако, если это невозможно,
может быть использована
нежизнеспособная кожа или кож
а других видов (таких как свинья
, грызун, морская свинка). В некоторых
с
лучаях пригодны искусственные (
синтетические
)

мембраны. Выбор
модели
кожи, используемой во
врем
я разработки, должен быть обоснов
ан.


В с
лучае сравнительного испытания

(разработка
воспроизведенного
трансдермального пластыря
или

сравнение составов
), необходимо, чтобы
лекарственные средства
сравнивались с
использованием
од
н
ого и того

же тип
а

кожи.


Д
олжны быть удовлетворитель
но контролируемы
т
и
п, подготовка и хранение кожи
, а также

то,

что
образцы кожи для эксперимента не повреждаются этими процессами и имеют подходящее качество.


Целостность кожи должна быть определена перед экспериментом и показана как
удовлетворительн
ая для того, чтобы эксперимент

был обоснованным
.


В настоящее

время доступно множество испытаний

на целостность, например, измерение
трансэпидермальной потери влаги
, контроль проникновения

тритиевой воды или измерение
электрического сопротивления.



Пригодность
испытания на целостность для

предлагаемого эксперимента и критерии
пр
иемлемости должны быть проанализированы в полном объеме
.


Для решения проблемы
из
менчивости
кожи, подготовки и целостности кожи
необходимо включить

в эксперимен
т достаточное и обоснованное количество параллельных опытов. Как правило, можно
использовать шесть или больше
параллельных опытов
для основных экспериментов.



Исследования проницаемости

in vitro

обычно проводят с использованием диффузионных ячеек с
облас
тью диффузии кожи 0,5
-
2 см
2
.

Диффузионные ячейки с большим диапазоном диффузии кожи
следует использовать для трансдермальных пластырей, которые не могут быть разрезаны по размеру,
например, пластыри
резервуарного типа
. Диффузионные ячейки должны быть инерт
ными, устойчивыми
и простыми в обращении. Также важно, чтобы диффузионная ячейка обеспечивала легкий отбор
образцов
и
пополнение рецепторной фазы

и
,

таким образом, поддержание целостности мембраны.
Самые распространенные диффузионные ячейки представляют со
бой ячейки Франца (статические, без
нагрузки), которые состоят из двух

камер
, которые могут быть
горизонтально
или
вертикально

разделены кожей. Протекание через ячейки также может быть использовано и особенно полезно для
поддержания жизнеспособности кожи.

ТКП/РП

15


Используемый
рецепторный

раствор должен имитировать условия
in vivo
. Одной из подходящих
рецепторных сред для водорастворимых лекарственных сред является

водный буфер.
Если это
обосновано
,
с
олюбилизирующие агенты, например, повер
хностно
-
активные вещ
ества или водно
-
спиртовые среды, например,
среды на основе воды и этанола,

или белок, например, альб
умин бычьей
сыворотки также могут

быть использован
ы
,

в случае лекарственных средств
, менее растворимы
х в
воде. Жидкость в рецепторной камере

должна находить
ся в контакте с кожей, то есть должно быть
обеспечено отсутствие воздушных пузырьков под кожей.


Рецепторный раствор не должен влиять на целостность кожи.


Следует учитывать и избегать проницаемости солюбилизирующих агентов из рецепторного
раст
вора в образец кожи.


Состав

рецепторной среды следует описать и исследовать растворимость, чтобы
продемонстрировать, что условия
достаточного разбавления
могут поддерживаться на протяжении
всего эксперимента.


Действующее

вещество должно быть
стабильным в рецепторном растворе на время испытания и
последующего анализа.


Рецепторный раствор должен обеспечивать
условия
достаточного разбавления при анализе
растворимости в течение всего эксперимента и обеспечив
ать условия, когда проницаемость
действующего

вещества не ограничивается рецепторной средой.
Приемлемым
условием

достаточного
разбавления являе
тся то, в котором

максимальная концентрация АФС в р
ецепторном растворе,
достигаемая

во время эксперимента, не превышает 10
-
30

% ее

максимальной ра
створимости в
рецепторном растворе.
У
словия
достаточного разбавления
могут сохраняться во время эксперимента в
статических ячейках
посредством непрерывного замещения

рецепторной

фазы
или с помощью
проточной системы (протекания через систему).


Для у
довлетворительной проницаемости

должны
применяться
средства,

обеспечивающие

полное
соприкосновение рецепторной среды

со всей открытой кожей.



Диффузия АФС через мембрану оцениваетс
я путем измерения поступления лекарственного
средства в рецепторную я
чейку посредством

анализа последовательно собранных образцов
рецепторной жидкости.


Образцы

рецепторной жидкости могут быть проана
лизированы с помощью валидированной

ВЭЖХ
или ЖХ
-
МС
методики
для АФС или
с помощью любой другой соответствующим образом
валидированной аналитической методики.



Признано, что вариабельность

результатов,
полученных при исследовании
проницаемости кожи
in
vitro
, связана с изменчивостью используемой кожи. Кроме того, если эти методы
недостаточно
разработаны, без
соответств
ующей
валидации
,

и (
или
)

выполнены

в недостаточном объеме
, то
результаты исследований проницаемости могут быть трудными для интерпретации или лишены
смысла. Следовательно, разработка, оптимизация и исполнение метода должны соответствовать
известной передо
вой практике, быть
надлежащим образом валидированными и подлежать
соответствующему анализу данных

и
соответствовать принципам
обеспечения качества.


2
Подготовка кожи и образцов


Необходимо описать
и проанализировать
применимость:


-

тип кожи

(происхождение, вид, часть тела);


-

х
ранение и транспортировка кожи должны надлежащим о
бразом контролироваться;


-

с
лед
ует описать и обосновать подготовку и обработку

(толщина, отделение) кожи.


Целостность кожи должна быть определен
а перед экспериментом и показана как
удовлетворительная для того, чтоб
ы эксперимент был надлежащим образом выполнен
.


Необходим
о описать подготовку образца лекарственного средства в форме трансдермального
пластыря

и
проанализировать
его пригодность.
Обычно пластырь тщательно вырезают по размеру и
наносят на кожу в донорской камере. В случае применения

покры
тий
, сл
едует изучить влияние
поглощения
.


Сам
и по себе тест и (
или
)

подготовка образца не должны наносить ущерб или иным образом
изменять ха
рактеристики трансдермального пластыря.



3
Условия разработки метода и исследования



Для исследований проницаемости, использующих кожу человека
ex vivo, рекомендуется
следующая разработка

метод
а

исследования. Любые отклонения от предлагаемого прот
окола
испытаний

необходимо валидировать в полном объеме
.


-

д
иффузионная ячейка Франца или

проточная
;


-

рецепторная фаза, имитирующая

условия
in vivo
, которые также обеспечивают
условия
достаточного разбавления
АФС, дегазирование, наприме
р, в

ультразвуковой ванне, для
предотвращения накопления воздушных полостей
;

ТКП/РП


16


-

среда может быть водным буфером и включать обоснован
ные солюбилизирующие агенты и (
или
)

белок;


-

р
ецепторная фаза должна непрерывно перемешиваться и оставаться в конта
кте с кожей.
Скорость пер
емешивания должна быть обоснована
;


-

поверхность кожи в диффузионной ячейке поддерживается при температуре, близкой к
физиологической
температуре кожи человека (32 °
C

± 1 °
C). Температура поверхности кожи может быть
надлежащ
им образом проверена с использованием инфракрасного термометра до применения дозы;


-

с
ледует избегать экстремальных значений относительной влажности в лаборатории, то есть выше
70

% относительной влажности и ниже 30

% относительной влажности;



-

ц
елостность кожи человека должна быть проверена в начале эксперимента;


-

пригодность испытания на целостность, например,
измерение трансэпидермальной потери влаги
,
проницаемости тритиевой воды, электрического сопротивления

или визуальный осмотр (
но он не
принимается для основных

исследований
), а критерии приемлемости

этих методов должны быть

проанализированы в полном объеме
;


-

в
ыбор количества образцов должен быть
обоснован
в отношении объема эксперимента и должен
обеспечивать
его статистич
ескую значимость;


-

количество доноров кожи


как минимум 2 разных донора;


-

кожно
-
анатомическая область


туловище (грудь
, живот или спина) или
соответствующая
месту
клинического применения;


-

к
оличество временных точек

должно быть д
остаточным для
удовлетворительно
й характеристики
профиля

проницаемости. Минимум 5 подходящих временных
точек отбора рецепторной среды

и

начальная временная точка
, основан
ная

на требованиях к исследованию;


-

п
родолжительность ис
следования должна быть

обоснована

по отношению к периоду применения.
Если продолжительность исследования
составляет
более 24 часов, следует также показать, что
функция
кожного
барьера и целостность кожи адекватно

сохраняются;



-

в случае использования
слоев покрытия
след
ует исследовать эффект окклюзии.




4
Разработка и валидация метода


Необходимо предоставить краткую информацию о разработке и оптимизации метода.

Самой
подходящей рецепторной средой для водорастворимых лекарств
енных средств

является водный
буфер
. Водно
-
спиртовая среда или даже любая другая соответствующая сре
да могут использоваться
для лекарственных средств
, которые являются малорастворимыми в воде, при услови
и
соответствующего обоснования
. Следует выбрать условия испытаний, обеспечивающие наибол
ьшую

избирательность. Состав рецепторной фазы не д
олжен влиять на проницаемость лекарственных
средств
, должен обеспечить условия
достаточного разбавления
и не должен изменять мембрану.


Метод должен
иметь

приемлемую избирательность
:


-

о
н
дол
жен
различать

партии по критическим параметрам

производственного процесса
, которые,
как известно, оказывают вл
ияние на биодоступность лекарственного средства
.


-

о
н
должен различать лекарственные средства
,
имеющие разные концентрации, и измененные
с
оставы

(например, содержа
ние лекарственного средства, усилитель проницаемости);


-

д
олжна быть оценена стабильность метода.



Аналитические методы определения содержания АФС в рецепторной жидкости и определения
баланса масс
должны б
ыть предоставлены

и валидированы

в соответствии с

ТКП 432
.

Референтные
стандартные образцы
, используемые при валидации и
анализе исследуемого образца
, д
олжны быть
получены из подлинного

и
прослеживаемого источника.


Валидация метода также должна учитывать
вариабельн
ость метода и установленный

коэффициент
вариации. Для искусственных мембран коэффициент вариации должен быть меньше 10

%, для кожи
человека может быть принят коэффициент вариации более 10

%.


5
Анализ данных


Следует документировать данные все
х диффузионных ячеек, а также
должны быть
проанализированы
достоверность,
вариабельность
и воспроизводимость результатов. Ре
зультаты
должны быть проанализированы в отношении

дисперсии (отклонения).


Отклонения могут быть исключены из статистического

анализа,
если это удовлетворительно
объяснено и обосновано
.


Должен быть представлен график
накопленного количества лекарственного средства
,
поглоще
нного на единицу площади (масса/
см
2
), как функция времени. Наклон кривой представляет
собой скорость

поглощения

(потока) лекарственного средства
.


Профиль поглощения

должен быть представлен вместе с табличными данными и статистическим
анализом.

Скорость
поглрщения
(поток) должна быть рассчитана для каждой диффузионной ячейки, а
также указан
средний

поток,

вместе с соответствующим стандартным отклонением, коэффициентом
вариации.

ТКП/РП

17


Дол
жны быть представлены обсуждение
, интерпретация и выводы результатов эксперимента,
сопровождаемые
, при необходимости, соответствующим научным обоснованием.


Д
ля сравнения лекарственных средств

должны сравниваться статистически
соответствующие
параметры
проницаемости, например, потока.

Должен определяться 90

%
-
ный доверительный
интервал для соотношения двух
лекарственных средств
и результаты должны
находиться
в

пределах
от 0,8 до 1,25 для подтверждения требования эквивалентности, если не обосновано другое. Метод
должен основ
ываться на нулевой гипотезе отсутствия
эквивалентности.


6
Отчет о системе качества и исследования


Необход
имо обеспечить, чтобы

выполняющая исследования

лаборатория была квалифицирована
для прове
дения исследований и чтобы функционировала

эффективная система качества.


Это должно включать:


-

подтверждение соответствия надлежащей системе

качества, например,

надлежащей
п
роизводственной практике
;


-

техническая

способность лаборатории и
валидация
используемого метода должны быть
аккредитованы с регулярными интервалами, по меньшей мере, два раза в год, с использованием
эталонных соединений, таких как кофеин или бензой
ная кислота. Необходимо представить недавние
результаты такой аккредитации;


-

л
аборатория должна быть подвергнута внешнему аудиту, например, заявителем о регистрации
или соответствующ
им органом аккредитации;


-

аудит сертификатов, если они до
ступны.

ТКП/РП


18

Библиография



[
1
]

Государственная фармакопея Республики Беларусь, 2 издание, том 1

Общие методы контроля качества лекарственных средств. Молодечно, 2012

[
2
]

CHMP/QWP/396951/06

Annex III

Committee for
Human
Medicinal Products
(CHMP)

23 Ос
tober

2
014

(Комитет по лекарственным средст
вам для
человека
,
23
октября 2014)




Note

for

Guidance

«
Excipients

in

the

dossier

for

application

for


authorization

of

a

medicinal

products
»

(Примечание к руководству
«Вспомогательные вещества в
регистрационно
м досье на
лекарственное средство»


Неофициальный перевод
Государственного предприятия «НПЦ
ЛОТИОС»

Перевод с английского языка (
en
)

[3]

EMA/CHMP/ICH/82260/2006

Committee for
Human
Medicinal Products
(CHMP)

6

December

201
6

(Комитет по лекарственным средст
вам для

человека
,
6
декабря 2016)



ICH guideline Q3C (R6) on impurities
:

guideline for residual solvents. Step 5

(Руководство
Q
3
C

Международной
конференции по гармонизации
технических требований к регистрации
лекарственных препаратов для
человека по пр
име
сям: руководство по
остаточны
м растворителям. Этап 5
)

Неофициальный перевод
Государственного предприятия «НПЦ
ЛОТИОС»

Перевод с английского языка (
en
)

[4]

CP
MP/ICH/2738/99

Committee for
Medicinal Products
(CP
MP)

June

20
0
6

(Комитет по
патентова
нным
лекарственным
средст
вам
, июнь 2006)



ICH

Topic Q
3
B

(
R2
)
Impurities in new
drug products
.
Step

5

(Тема

Q
3
В
(
R
2)

Международной
конференции по гармонизации
технических требований к регистрации
лекарственных препаратов для
человека по примесям

в новых
ле
карственных препаратах
. Этап 5)

Неофициальный перевод
Государственного предприятия «НПЦ
ЛОТИОС»

Перевод с английского языка (
en
)

[5]

EMA/CHMP/ICH/167068/2004

Committee for
Human
Medicinal Products
(CHMP)

22
June

20
17

(Комитет по лекарственным средст
вам дл
я
человека,
22 июня 2017
)



ICH

guideline
Q
8

(
R2
)
on pharmaceutical
development
.

Step

5

(Руководство
Q
8 (
R
2)

Международной
конференции по гармонизации
технических требований к регистрации
лекарственных препаратов для
человека по

фармацевтической
разработк
е
. Этап 5)

Неофициальный перевод
Государственного предприятия «НПЦ
ЛОТИОС»

Перевод с английского языка (
en
)

[6]

EMA/CHMP/ICH/24235/2006

Committee for Human Medicinal Products
(CHMP)

September

20
15

(Комитет по лекарственным средст
вам для
человека, сентябрь

2015)



ICH

guideline Q9 on quality risk
management
.
Step

5

(Руководство
Q
9

Международной
конференции по гармонизации
технических требований к регистрации
лекарственных препаратов для
человека по управлению рисками для
качества. Этап 5)

Неофициальный пере
вод
Государственного предприятия «НПЦ
ТКП/РП

19

ЛОТИОС»

Перевод с английского языка (
en
)

[7
]

EMA/CHMP/ICH/214732/2007

Committee for
Human
Medicinal Products
(CHMP)

September

20
15

(Комитет по лекарственным средст
вам для
человека
, сентябрь 2015
)



ICH

guideline

Q
10

o
n pharmaceutical
quality system.
Step

5

(Руководство
Q
10

Международной
конференции по гармонизации
технических требований к регистрации
лекарственных препаратов для
человека по

системе
фармацевтического качества
. Этап 5)

Неофициальный перевод
Государственн
ого предприятия «НПЦ
ЛОТИОС»

Перевод с английского языка (
en
)

[
8
]

EMA/
CHMP/EWP/280/96
Со
rr
1


Committee for Medicinal Products for Human
Use (CHMP)

20
November

2014

(Комитет по лекарственным средствам для
медицинского применения,

20 ноября 2014)



Guidelin
e on pharmacokinetic and clinical
evaluation of modified release dosage
forms

(Руководство по фармакокинетической
и клинической оценке лекарственных
форм с модифицированным
высвобождением)

Неофициальный перевод
Государственного предприятия «НПЦ
ЛОТИОС»

Пер
евод с английского языка (
en
)


ТКП/РП


20


Директор Государственного предприятия

«НПЦ ЛОТИОС», д.м.н., профессор



Гапанович В.Н.

Научный руководитель работы
,

заведующий отделом
технологии лекарственных средств

Государственного
предприятия «НПЦ ЛОТИОС», к.б.н.




Белявский К.М.

Заведующий сектором стандартизации и регистрации
отдела

технологии лекарственных средств

Государственного предприятия
«НПЦ ЛОТИОС»




Микицкий Д.Р.

Старший научный сотрудник отдела

технологии
лекарственных средств

Государственного предп
риятия

«НПЦ ЛОТИОС»




Карпович Н.В.


Старший научный сотрудник отдела

технологии
лекарственных средств

Государственного предприятия

«НПЦ ЛОТИОС»




Семашко И.В.

Н
аучный сотрудник
сектора стандартизации и
регистрации отдела

технологии лекарственных

средств

Государственного предприятия
«НПЦ ЛОТИОС»




Костюк И.Н.

Н
аучный сотрудник
отдела

технологии лекарственных
средств

Государственного предприятия
«НПЦ ЛОТИОС»



Худобченок Л.Г.



Приложенные файлы

  • pdf 26332227
    Размер файла: 344 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий